Leukemija

Piše: prof.dr.sc. Mirando Mrsić,
dr. med. specijalist internist, hematolog, medicinski direktor Zaklade Ana Rukavina

Leukemija je maligna bolest koštane srži i limfnih čvorova. Riječ leukemia na grčkom znači bijela krv. U hrvatskom narodu uobičajen je opis leukemije kao bolesti u kojoj se krv pretvara u vodu. U većini slučajeva maligna pretvorba događa se u bijelim krvnim stanicama, premda se može dogoditi i u drugim stanicama koje sudjeluju u stvaranju krvi. Bijele krvne stanice, leukociti, sudjeluju u obrani organizma od mogućih infektivnih i drugih patogenih organizama. Stvaranje i razaranje stanica koštane srži strogo je kontroliran proces u kojem sudjeluje više mehanizama od kojih neki ni do danas nisu poznati.

U leukemiji dolazi do poremećaja mehanizama regulacije, što se očituje prekomjernim rastom i bujanjem bijelih krvnih stanica i njihovih stanica prethodnica. Maligne bijele krvne stanice ne izgledaju normalno niti izvršavaju svoju normalnu funkciju. Zbog nekontroliranog bujanja malignih stanica dolazi do potiskivanja normalnih stanica u koštanoj srži, što posljedično uzrokuje njihovu manju proizvodnju te nedostatak u perifernoj krvi. Nedostatak normalnih stanica krvi uzrokuje nastanak simptoma koji nisu karakteristični samo za leukemiju. U bolesnika s leukemijom najčešće se opažaju simptomi

  • zimica, temperatura ili tresavica
  • slabost i nemoć
  • učestale infekcije
  • gubitak apetita i težine
  • spontana pojava sitnih crvenih točkica po tijelu veličine glave pribadače (petehije)
  • spontana pojava modrica po tijelu
  • bljedilo kože i sluznica
  • brzo umaranje pri naporu
  • bezbolno povećanje limfnih čvorova
  • povećanje slezene i/ili jetre
  • noćno znojenje
  • bolovi u kostima

Većina simptoma ovisi o broju malignih stanica leukemije te gdje se primarno nalaze. Leukemija se pojavljuje u svakoj životnoj dobi, praktički od rođenja pa do smrti.

Klasifikacija leukemija

Leukemije se primarno dijele u dvije velike grupe. Jedna grupa su akutne leukemije, a druga kronične. Svaka od tih grupa dijeli se u dva tipa. Ovisno o vrsti stanica koštane srži koje su zahvaćene malignom pretvorbom leukemije se dijele na limfocitne i mijeloične.

Akutna i kronična limfocitna leukemija događa se u limfocitima krvi i koštane srži te u stanicama limfnih čvorova. Ta bolest karakterizirana je povećanjem onih organa koji sudjeluju u radu imunološkog sustava čija su glavna komponenta limfociti. U bolesnika s akutnom ili kroničnom leukemijom može doći do povećanja limfnih čvorova, slezene ili tonzila.

Akutna i kronična mijeloična leukemija zahvaća stanice koje tvore granulocite, stanice koje brane naš organizam od bakterija, gljivica ili drugih infektivnih čimbenika. U tih bolesnika u pravilu nema povećanja limfnih čvorova ili tonzila. U bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom karakterističan je znak povećanje slezene koje je u nekim slučajevima prvi znak bolesti i dovodi bolesnika k liječniku.

Slika 1.
Koštana srž (MGG, 1:1000): akutna limfocitna leukemija, ALL-L1

 

 

Slika 2.
Koštana srž (MGG, 1:1000): akutna mijeloična leukemija, AML-M2

 

Slika 3.
Periferna krv (MGG, 1:1000): izrazito povećan broj leukocita (granulocita) u perifernoj krvi bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom

 

Slika 4.
Periferna krv (MGG, 1:1000): brojni zreli limfociti u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom

Uzrok

Uzrok leukemija je nepoznat, ali je uvijek povezan s oštećenjem deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ta oštećenja mogu biti nevidljiva na razini gena ili uzrokovana promjenama u cijelom kromosomu ili u njegovu dijelu. Za sada se zna da je maligna pretvorba uzrokovana aktivacijom gena koji djeluju promotorski na dijeljenje, tzv. onkogeni, ili ukidanjem djelovanja gena koji smanjuju snagu dijeljenja, tzv. supresorski geni. Pogreška u radu jednog ili oba gena dovodi do nekontroliranog rasta stanica u koštanoj srži. Još uvijek nije poznato što uzrokuje promjene u DNK, ali je poznato da primjena citostatika ili nekih kemikalija može uzrokovati razvoj leukemije.

Rizični čimbenici

Rizik nastanka leukemije raste s dobi, osim u akutne limfocitne leukemije gdje se bilježi najveća učestalost u dječjoj dobi. Drugi rizični čimbenici su: primjena kemoterapije, izlaganje određenim kemikalijama ili zračenju, razvoj oštećenja koštane srži – mijelodisplazija (raniji naziv preleukemija), neke genetske bolesti kao što je npr. Downov sindrom.

Dijagnostičke procedure

Dijagnoza leukemije postavlja se na temelju pregleda razmaza periferne krvi, nalaza punkcije koštane srži, imunofenotipizacije stanica periferne krvi i/ili koštane srži te citogenetskog nalaza.

Koštana srž punktira se nakon lokalne anestezije kože u području sternuma ili zdjelice. U nekim slučajevima uz punkciju koštane srži potrebno je učiniti i biopsiju kosti. Osim tih specifičnih pretraga potrebno je učiniti rutinski pregled biokemijskih nalaza, EKG-a te Rtg srca i pluća. U slučaju povišene temperature bolesnicama se uzimaju hemokulture čime se utvrđuje je li došlo do prodora bakterija ili gljivica u krv. U bolesnika s akutnom limfocitnom leukemijom rutinski se radi lumbalna punkcija radi utvrđivanja prisutnosti malignih stanica leukemije u središnjem živčanom sustavu. Kako citostatici ne prodiru kroz krvno-moždanu membranu, u bolesnika s akutnom limfocitnom leukemijom profilaktički se primjenjuju citostatici izravno u likvorski prostor.

Podjela leukemija

Akutne leukemije dijele se u podtipove.

Na tablici 2 i 3 prikazani su tipovi akutne mijeloične i akutne limfocitne leukemije prema važećoj klasifikaciji.

Tablica 2. Podjela AML-a

  • AML s povratnim citogenetskim translokacijama
    • AML s t(8;21)(q22;q22) AML1(CBF-alfa)/ETO
    • Akutna promijelocitna leukemija (AML s t(15;17)(q22;q11-12) i varijantama, PML/RAR-alfa)
    • AML s eozinofilijom u koštanoj srži (inv(16)(p13;q22) ili t(16;16) (p13;q11), CBF-beta/MYH11X)
    • AML s 11q23(MLL) promjenom
  • AML sa znacima mijelodisplazije
    • AML iz prethodne mijelodisplazije
    • AML bez prethodne mijelodisplazije
  • AML i MDS – sekundarne nakon terapije
    • Nakon alkilirajućih tvari
    • Nakon epipodofilotoksina (neke ALL)
    • Ostale AML
  • AML koje nisu drugdje uvrštene
    • AML minimalno diferencirana (AML-M0)
    • AML bez sazrijevanja (AML-M1)
    • AML sa sazrijevanjem (AML-M2)
    • Akutna mijelomonocitna leukemija (AML-M4)
    • Akutna monocitna leukemija (AML-M5)
    • Akutna eritroidna leukemija (AML-M6)
    • Akutna megakariocitna leukemija (AML-M7)
    • Akutna bazofilna leukemija
    • Akutna panmijeloza s mijelofibrozom
  • Akutne bifenotipske leukemije

 

Tablica 3. Podjela ALL-a

  • Prekursorske B-stanične ALL-e
  • (citogenetske podskupine)
    • t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL
    • t(v;11q23); preustroj MLL
    • t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1
    • t(12;21)(p12;q22); ETV/CBF-alpha
  • Prekursorske T-stanične ALL-e
  • Akutna leukemija Burkittovih stanica

Liječenje

Liječenje akutne leukemije dijeli se u tri faze. U prvoj fazi, tzv. indukcijskoj ili uvodnoj primjenjuje se više vrsta citostatika radi zalječenja. Kako se primjenjuju visoke doze citostatika, padaju obrambeni mehanizmi te natiču sluznice, posebice usta i probavnog trakta.

Padom broja leukocita nastaje faza neutropenije u kojoj je bolesnik izložen infekcijama iz okoline, a posebice s kože i iz vlastitog probavnog trakta. Infekcije u tih bolesnika vrlo su rizične i ako se odmah ne započne s antibiotskom terapijom mogu biti smrtonosne u roku od 24 sata. Faza neutropenije traje različito od bolesnika do bolesnika, odnosno prosječno oko 2 – 3 tjedna. U toj fazi bolesnik je osim rizika od infekcija izložen riziku nekontroliranog krvarenja zbog nedostatka krvnih pločica (trombocita) i/ili poremećaja zgrušavanja krvi. Stoga bolesnici u toj fazi osim pojačane njege i skrbi imaju povećane potrebe za transfuzijama krvi i krvnih derivata.

Nakon faze neutropenije dolazi faza oporavka kada se oporavlja koštana srž. U oko 60 – 70% bolesnika oporavi se zdrava koštana srž te se postigne stanje koje nazivamo remisija. To je stanje u kojem se normalizira nalaz krvne slike, a u koštanoj srži ima manje od 5% blasta, tj. malignih leukemijskih stanica. Ako se bolesnik dalje ne liječi, bolest bi se zakratko ponovila te je potrebno nastaviti liječenje. Indukcijska ili uvodna terapija traje oko mjesec dana. U bolesnika u kojih se postigla kompletna remisija nastavlja se liječenje tzv. konsolidacijskom ili potvrdnom terapijom. U bolesnika u kojih se ne postigne remisija bolesti liječenje se odmah nastavlja tzv. salvage ili “spasonosnom” terapijom. Nažalost uspjeh liječenja u ovom drugom pokušaju nije tako dobar te samo 20 – 30% bolesnika ipak postigne remisiju bolesti.

Nakon uvodne ili indukcijske terapije liječenje se nastavlja konsolidacijskom terapijom s istim ili različitim citostaticima, odnosno dozama kao i u početnoj terapiji.

U bolesnika mlađih od 45 godina prije početka konsolidacijske terapije uzme se krv radi HLA tipizacije da se utvrdi ima li bolesnik davatelja koštane srži unutar obitelji. Ako se ne utvrdi darivatelj unutar obitelji, nastavlja se liječenje vlastitom transplantacijom koštane srži. Stanice za vlastitu transplantaciju prikupljanju se u fazi izlaska iz neutropenije tijekom konsolidacijskog liječenja.

Transplantacija koštane srži ili hematopoetskih matičnih stanica treći je dio liječenja bolesnika s akutnim leukemijama. Ako bolesnik ima HLA (engl. Human leukocyte antigen ili veliki sustav gena tkivne snošljivosti) identične antigene s bratom ili sestrom, liječenje se nastavlja tzv. srodnom transplantacijom. Kada se ne nađe HLA identičan srodnik, liječenje se nastavlja transplantacijom vlastite koštane srži. U bolesnika mlađih od 35 godina za koje se utvrdi da imaju velik rizik od povrata bolesti, a nemaju HLA identičnog srodnika unutar obitelji, pokreće se postupak za pronalaženje tzv. nesrodnoga podudarnog darivatelja.

Uspjeh liječenja akutnih leukemija u odraslih primjenom transplantacije koštane srži danas iznosi oko 50%.

Liječenje kroničnih leukemija

Kronične leukemije, kao što sam naziv kaže, sporog su tijeka i ne zahtijevaju tako agresivno liječenje kao u bolesnika s akutnim leukemijama. Kronična mijeloična leukemija danas se uspješno kontrolira primjenom imatiniba tako da se već sada govori o eri prije i nakon imatiniba. U onih bolesnika u kojih se ne uspije kontrolirati bolest liječenje se nastavlja transplantacijom koštane srži od brata ili sestre ako imaju podudarnog srodnika unutar obitelji. U bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom mlađih od 35 godina koji ne reagiraju na imatinib, a nemaju HLA identičnog srodnika unutar obitelji pokreće se postupak za pronalazak HLA identičnoga nesrodnog darivatelja. U bolesnika s kroničnom leukemijom transplantacija vlastitih stanica koštane srži nije terapija izbora.

Kronična limfocitna leukemija je mahom bolest starije životne dobi i obično je sporog tijeka. Danas se liječi različitim lijekovima, ali je još uvijek lijek izbora klorambucil kojim se postiže dobra kontrola bolesti. U mlađih bolesnika u kojih se registrira nestabilnost ili pogoršanje osnovne bolesti u obzir dolazi transplantacija koštane srži od brata ili sestre.

Drugi oblici liječenja

U bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom M3 lijek izbora u uvodnoj terapiji je kombinacija citostatika idarubicina i all-transretinoične kiseline. U tih bolesnika nakon primjene citostatika dolazi do otpuštanja tzv. prokoagulantnih tvari u krv što uzrokuje velika i nekontrolirana krvarenja. Prije ere all-transretinoične kiseline oko 50% bolesnika umiralo je u uvodnoj terapiji zbog krvarenja i to najčešće u središnji živčani sustav. Primjenom all-transretinoične kiseline sprečava se krvarenje u ranoj fazi liječenja. U tih bolesnika s AML-M3 liječenje se temelji samo na primjeni kombinacije citostatika i u većine nije potrebna transplantacija koštane srži bilo srodna ili vlastita.

U posljednje vrijeme veliki napredak postignut je na području tzv. pametnih lijekova. U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom počelo se primjenjivati monoklonsko protutijelo upereno protiv leukemijskih stanica. U kliničkoj praksi za sada se primjenjuje gemtuzumab ozogamicim. Rezultati tog načina liječenja su ohrabrujući, ali je potrebno provesti dodatna istraživanja kako bi se utvrdila stvarna učinkovitost liječenja.

Piše: doc. dr. Nadira Duraković,
dr. med., specijalist internist, subspecijalist hematologije

Transplantacija krvotvornih matičnih stanica od haploidentičnog darivatelja

Transplantacija krvotvornih matičnih stanica je metoda kojom se može postići izlječenje mnogih hematoloških malignih, ali i nemalignih bolesti. Uobičajeno je prvi izbor liječnika za darivatelja HLA-podudarni brat ili sestra, no samo otprilike 30 % bolesnika ima takvog darivatelja u svojoj obitelji. Ako se u obitelji ne nađe podudarni darivatelj, počinje pretraživanje registra nesrodnih dobrovoljnih darivatelja krvotvornih matičnih stanica. No, ponekad se ne može pronaći dovoljno podudaran nesrodni darivatelj ni u registru ili se ne može provesti darivanje od nesrodnog darivatelja u potrebnom roku. Osobito je teško pronaći HLA-podudarnog nesrodnog darivatelja onim bolesnicima koji imaju miješano etničko ili rasno porijeklo, kao što je to često slučaj u zapadnim zemljama. Upravo iz potrebe da se i takvim bolesnicima omogući liječenje alogeničnom transplantacijom, znanstvenici su pronašli nekoliko načina na koje je moguće koristiti stanice haploidentičnog darivatelja. Haploidentičan darivatelj je takozvani napola identični darivatelj, odnosno darivatelj s kojim bolesnik dijeli jedan od dvaju kromosoma koji nosi podatke o HLA-antigenima. To su uvijek majka, otac i djeca, a mogu biti i stričevi, ujaci, tetke, bratići, sestrične, unuci… Korištenjem stanica haploidentičnih darivatelja naglo raste mogućnost da se nađe podoban darivatelj unutar obitelji, darivatelj koji je brzo dostupan i motiviran biti darivateljem i na taj način pomoći svome bližnjem, oboljelom članu obitelji.
Obično se postavlja pitanje: kako to da se u prošlosti inzistiralo na HLA-podudarnosti, a sada se mogu koristiti stanice darivatelja koji je samo 50 % podudaran? Znanstvenici se već dugo bave mogućnošću korištenja HLA-haploidentičnih darivatelja, no u toj situaciji osim problema jačeg prepoznavanja antigena primatelja od imunokompetentnih stanica darivatelja te jače reakcije darivatelja protiv primatelja (kratica GVHD od engl. graft-versus-host disease), koja je najznačajnija komplikacija transplantacije, u ovakvoj je situaciji i veća mogućnost odbacivanja transplantata. Razvijeno je više pristupa koji smanjuju intenzitet GVHD-a i povećavaju mogućnost prihvata transplantata nakon haploidentične transplantacije, a jedan od najčešće upotrebljavanih danas razvila je skupina istraživača sa Sveučilišta Johns Hopkins u Baltimoreu, Maryland, SAD. Jedan od istaknutijih članova te skupine je i dr. Leo Luznik, koji je rođen i odrastao u Hrvatskoj, a nakon završenog Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu karijeru je nastavio u SAD-u. Oni su razvili pristup u kojem se korištenjem ciklofosfamida nakon infuzije transplantata djeluje na transplantat te se smanjuje alogenična reakcija. Pacijenti koji su transplantirani tim pristupom nemaju višu incidenciju GVHD-a ni više odbacivanja transplantata nego nakon HLA-podudarne transplantacije. Ovakav način transplantacije u više se istraživanja pokazao sigurnim i učinkovitim, a čini se da u usporedbi s transplantacijom od nesrodnog darivatelja ima i određenih prednosti u vidu manje kroničnog GVHD-a i svakako brže dostupnosti transplantata.
Ta se transplantacija, koristeći pristup primjene poslijetransplantacijskog ciklofosfamida, provodi i u KBC-u Zagreb od 2012. godine. Do sada je provedeno više od 50 takvih transplantacija, s time da u posljednje tri godine otprilike 20 % od ukupnog broja alogeničnih transplantacija u KBC-u Zagreb čine haploidentične transplantacije. Iskustva s haploidentičnom transplantacijom su jako dobra, riječ je o transplantaciji koja ima svoje posebnosti, no sigurna je i učinkovita metoda transplantacije te je do sada mnogim našim bolesnicima pomogla pobijediti njihovu malignu bolest.